肿瘤细胞、附进免疫细胞和多样免疫细胞类型之间的复杂相互作用波及通过代谢和免疫信号纠合的复杂“竞争-协调款式”，这对酿成免疫扼制肿瘤微环境（TME）至关紧迫。在难治三阴性癌症（TNBC）中，这种代谢失衡、免疫扼制性微环境施展着至关紧迫的作用，导致疾病的不良预后。靶朝上述竞争-协调款式不错有用逆转免疫功能贫窭微环境，进而促进癌症三阴性诊疗的免疫疗法。

然则，细胞相互作用网络进展出高度的天真性和可塑性，跨多种细胞类型协调调节才可能重塑举座网络。近期，蒋晨讲授团队筹办了一种基于细菌外膜囊泡（OMV）的多模块递释系统，通过独有地诳骗电荷回转团聚物的性质来终了功能分歧，用于特异性靶向恶性细胞和免疫细胞，以定向长入基于代谢免疫串扰的关系，收复免疫细胞抗肿瘤活性。干系效果以Reconciling the Cooperative-Competitive Patterns Among Tumor and Immune Cells for Triple-Negative Breast Cancer Treatment Using Multimodule Nanocomplexes为题，在线发表于海外闻名期刊 Advanced Materials 。

基于代谢-免疫串扰的“协调-竞争款式”

恶性增殖肿瘤细胞战术性地从头编程其代谢，以从TME中褫夺必需养分素并开释多样代谢产品，从而影响TME的情景。这种对浸润免疫细胞施加的代谢压力导致免疫细胞基于代谢的功能改革。

最近的笔据标明，肿瘤干系巨噬细胞（TAMs）占TNBC浸润免疫细胞的50%，在代谢应激下被招引上调精氨酸酶-1（Arg-1），并向免疫扼制M2表型分化。更为复杂的是，肿瘤细胞还过度抒发抗合并细胞信号CD24，与M2 TAMs确立了“不要吃我”的协调关系，以秘籍免疫杀伤作用。此外，沟通到精氨酸在免疫细胞功能中的要道作用，多样免疫细胞类型之间还是出现了对这种必需养分素的竞争。Arg-1抒发升高为特征的M2型TAM，显赫花费精氨酸，从而阻截T细胞的精氨酸依赖性激活并扼制其抗肿瘤功能。上述协妥洽竞争的相互作用款式常常有助于举座肿瘤促进TME情景。因此，靶向这种基于代谢免疫串扰的相互作用为扼制肿瘤发展提供了一种有远景的诊疗干预策略。

然则，波及肿瘤和免疫细胞的复杂细胞相互作用网络进展出高度的天真性和可塑性，需要跨多种细胞类型进行协调调节，以重塑竞争-协调款式。在这些成见的基础上，作家旨在斥地一种寄递系统，该系统集成了多种调节模块，同期保捏功能分歧，从而大约精准调节不同的细胞情景。

寄递系统筹办与定向干预策略

源自细菌外膜的外膜囊泡（OMV）是一种苍劲的免疫反应增强剂，佩带来自细菌的抗原和病原体干系分子款式（PAMPs）。行为竣工的纳米级脂质双层囊泡，OMV已应用于多样合股免疫疗法。据报谈，片断化OMV也可通过病原体干系分子款式激活免疫系统。受此启发，作家提议了一个基于OMV的寄递系统构思，即通过里面货色的物理化学变化招引OMV破碎和分歧。这一构思旨在诳骗OMV片断偏激里面货色特异性靶向TME中的不同细胞类型，最大截止地协调免疫细胞之间的相互作用，并激励抗肿瘤免疫反应。

因此，作家筹办了对至极肿瘤代谢招引的酸性环境反馈的电荷回转纳米复合物，并将其封装在工程化OMV中，酿成多功能多模块智能递释系统（charge-reversal polymer/siRNA@CD24 scFv-OMV/PTX nanocomplexes, CR/si@ab-OMV/PTX nanoparticles (NPs)）。在pH值裁汰的触发下，里面纳米复合物的名义呈正电性，毒害外部囊泡结构。工程化的OMV名义富含CD24抗体，不错指令膜片断和插入其中的疏水性化疗药物插足肿瘤细胞。因此，肿瘤细胞被杀死，缓解TME中的代谢应激，并影响TAMs中Arg-1的抒发。浮现的正电纳米复合物通过修饰的甘雨糖特异性靶向M2巨噬细胞，并寄递siRNA以千里默Arg-1。

TAM从头极化为M1型，“不要吃我”的信号被抗体阻断，从而增强肿瘤的巨噬细胞合并作用。此外，由于TME中L-精氨酸的加多，有用T细胞的功能将收复，在抗肿瘤免疫中与复极化的TAMs酿成抗肿瘤协调关系。激活的免疫系统与肿瘤细胞进行生活竞争，从而扼制肿瘤增殖。总的来说，CR/si@ab-OMV/PTX-NP不错在裁汰pH的简条子件下终了多靶点和多功能模块的同期和特异性寄递，在TNBC模子中娇傲出长入恶性细胞和免疫细胞之间的竞争协调款式以及激活抗肿瘤免疫反应的众多后劲。

图 1 多模块递释系统干预肿瘤和免疫细胞之间协调竞争款式的露出图。

论断与瞻望

在斥地多模块递释系统时，作家以OMV为基础，因为工程化囊泡不仅不错行为竣工的具有靶向性的载体，还不错行为碎屑化的免疫佐剂。据作家所知，这是将电荷回转复合物与OMV的初度谄媚。其它寄递系统报谈中相同将OMV行为竣工脂质载体使用，而非单独的功能模块。尽管OMV的反馈性离散还是被证明，但还需要进一时局责任来更好地详情里面纳米粒电荷回转后囊泡离散的机理。

作家在体内和体外考证了该复合物的诊疗成见，并对其免疫激活机制提供了初步视力。作家标明，对免疫细胞之间的代谢调节，对肿瘤与免疫细胞之间的免疫信号调节，以及对肿瘤的杀伤，齐是重塑免疫反馈性相互作用策略的要道点。因此，本商讨中的定向靶向战术，CR/si@ab-OMV/PTX-NP可能是一种安全有用的TNBC诊疗神情开云体育，挑升用于调节肿瘤和免疫细胞。（复旦大学）